消化性溃疡穿孔须与急性阑尾炎穿孔鉴别，后者发病急剧，开始即有腹膜炎的体征，甚至出现休克;后者病情逐渐加重，即使阑尾穿孔引起弥漫性腹膜炎，上腹部肌紧张和压痛仍然很轻，而且无气腹。
急性胰腺炎与溃疡病穿孔也有颇多相似之处，但后者腹痛多从左上腹开始，放散至左肩、左侧腰背部。左上腹压痛往往比右侧明显，血淀粉酶试验多大于500单位，腹腔穿刺液淀粉降更高，也无气腹。
此外，还应与其他急腹症相鉴别，如肠系膜动脉栓塞及肠系膜动脉血栓形成，患者多有特定的器质性心脏病史或全身明显的动脉粥样硬化史.选择性动脉造影可有阳性发现。
子宫外孕破裂、卵巢囊肿蒂扭转，妇科检查可助鉴别;心肌梗死多有心电图及心肌酶特征性改变。此外，X线检查发现肠下游离气体为溃疡穿孔与上述疾病相鉴别的另一重要根据。
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